Una malattia orfana in meno? Finalmente un trattamento codificato per la VOD /SOS con MOF?
Finalmente un trattamento per una rara e letale complicanza trapiantologica, la malattia veno occlusiva epatica , oggi chiamata sindrome da ostruzione sinusoidale, associata a muti-organ failure. In quesito studio la defibrotide si è dimostrata nettamente superiore alla best supportive therapy nel trattamento di questa condizione clinica estremamente invalidante.
La malattia veno occlusivo epatica (VOD) , oggi chiamata sindrome da ostruzione sinusoidale (SOS) , è una complicanza potenzialmente letale e prevalentemente precoce del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), specie allogenico. Dal punto di vista fisiopatologico agenti tossici generati durante il regime di condizionamento provocano un danno alle cellule endoteliali sinusoidali e agli epatociti nella zona 3 dell’acino epatico . Clinicamente e’ caratterizzata dalla presenza di iperbilirubinemia , epatosplenomegalia sintomatica , incremento ponderale e ascite. La forma piu’ grave di tale complicanza, la SOS severa associata a multi-organ failure (MOF), ovvero danno polmonare/o renale , è gravata da una mortalita’ che supera l’80% . Non esiste al momento una terapia specifica.
La defibrotide , con la sua capacita’ di protezione delle cellule endotiali e la sua attivita’ antitrombotica e fibrinolitica, si è dimostrata efficace nel trattamento della VOD/SOS in studi clinici di fase 2 . Gli autori hanno condotto uno studio di fase 3 multicentrico confrontando 102 pazienti di 35 centri , sottoposti ad HSCT e affetti da VOD/SOS con MOF, trattati con defibrotide 25mg/kg al giorno , con un gruppo di controllo storico di 32 pazienti identificati fra 6867 HSCT degli stessi 35 centri da un gruppo di revisori indipendente che ha lavorato in cieco. Tale gruppo di controllo ha ricevuto la best supportive therapy in base all'esperienza del centro. L’ end point principale era rappresentato dalla dimostrazione dell’efficacia della defibrotide, in termini di differenza di sopravvivenza al giorno +100 dopo il trapianto.
Lo studio ha dimostrato una differenza significativa di sopravvivenza fra i due gruppi al giorno+100 dopo il trapianto (38% nel gruppo defibrotide contro il 25% nel gruppo di controllo p 0.0109) raggiungendo quindi il suo scopo . Sebbene non sia uno studio prospettico e randomizzato (ma non è etico confrontare un trattamento sperimentale con un trattamento standard inesistente in una patologia gravata da tale mortalita’ ) e sia necessario un master avanzato di statistica medica per giudicarlo a fondo, esso indubbiamento ha il merito di porre alcuni punti fermi in una malattia orfana.
Intanto ha confermato che la VOD/SOS con MOF è una complicanza rara dell’HSCT , con una incidenza globale dell‘1,5% . Poi la sua insorgenza precoce ( intorno ai 13 giorni dopo il trapianto). Ha confermato infine la sicurezza della defibrotide , senza significative differenze di complicanze, nemmeno emorragiche , fra i 2 gruppi nonostante la fragilita’ di questi pazienti.
Purtroppo ha anche confermato la letalita' di questa patologia , con meno di un terzo dei pazienti in vita 6 mesi dopo il trapianto.
Intanto è stata identificata un terapia efficace (defibrotide 25 mg /kg die per almeno 3 settimane) in un setting di pazienti veramente complicati. Gli autori hanno poi instillato l’idea di utilizzarla piu’ precocemente (addirittura ‘preemptive ' ?) per incrementarne l’efficacia ( e per questo vi invito alla lettura dei nuovi criteri EBMT per la diagnosi e il grading della VOD/SOS negli adulti recentemente pubblicati) . Infine si sottolinea come la prevenzione sia meglio della cura, suggerendo di individuare i pazienti ad alto rischio di sviluppare VOD/SOS per una eventuale sommnistrazione di defibrotide profilattica, come indicato dagli studi pediatrici.
Mohty M, Malard F, Abecassis M et al : Revised diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult patients: a new classification from the European Society for Blood and Marrow Transplantation.Bone Marrow Transplant. 2016 May 16
Corbacioglu S, Cesaro S, Faraci M et al : Defibrotide for prophylaxis of hepatic veno-occlusive disease in paediatric haemopoietic stem-cell transplantation: an open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2012 Apr 7;379(9823):1301-9.
