Trilacalcib: un nuovo approccio alla tossicità da farmaci citotossici
L’utilizzo di Trilaciclib, un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6), consente di ridurre la mielotossicità indotta da chemioterapia.
L’utilizzo di agenti citotossici in grado di interferire con il ciclo cellulare ha come principale limitazione l’induzione di danni a livello del midollo osseo. Due tipi di tossicità si possono riscontrare: una acuta, caratterizzata da citopenia, ed una tardiva, con esaurimento della capacità rigenerativa delle staminali emopoietiche (HSC) ed aumento del rischio di insorgenza di mielodisplasia e leucemie. Al momento non vi sono approcci terapeutici disponibili per limitare tali tossicità, salvo l’utilizzo di trasfusioni all’occorrenza per contrastare la citopenia.
Essendo le HSCs cellule altamente proliferanti ed essendo tale attività dipendente da CDK4 e 6, He et al. propongono l’utilizzo di inibitori selettive di tali molecole al fine di indurre uno stop temporaneo nel ciclo cellulare delle cellule staminali emopoietiche, garantendo in questo modo una riduzione della tossicità da farmaci citotossici.
Per ottenere questo scopo, gli Autori utilizzano un nuovo farmaco, denominato G1T28 (Trilaciclib), inibitore selettivo di CDK4 e 6.
Per prima cosa, gli Autori dimostrano la funzionalità di G1T28 su HSC murine, evidenziando come un’unica iniezione intraperitoneale sia in grado di determinare un’inibizione dose-dipendente del ciclo cellulare, arrestando la fase S di tutte le cellule emopoietiche dopo 12 ore dal trattamento. Tale effetto risulta essere transitorio (fino a 36 ore post-trattamento), reversibile e dose-dipendente (massima efficacia alla concentrazione di 50 mg/kg). Gli Autori evidenziano come le HSC, le cellule progenitrici precoci e la linea linfoide siano più sensibili all’azione del G1T28.
Successivamente, appurata l’efficacia e la sicurezza nell’animale, gli Autori effettuano uno studio di fase 1 su volontari sani: vengono arruolati 45 soggetti, 36 trattati con G1T28 e 9 con placebo. Il farmaco si dimostra essere ben tollerato, in assenza di eventi avversi significativi, e con un profilo farmacologico (sia come farmacocinetica che come farmacodinamica) utilizzabile in uomo. L’analisi dei precursori midollari evidenzia come una singola somministrazione di Trilaciclib sia in grado di inibire la proliferazione delle HSC e dei precursori emopoietici in maniera transitoria e reversibile, simile a quanto riscontrato nel topo.
Per dimostrare l’efficacia del farmaco nel prevenire i danni indotti da chemioterapia, gli Autori utilizzano un modello murino, pretrattato con G1T28, in cui viene somministrato 5-fluorouracile (5-FU). Tale modello evidenzia come Trilaciclib non prevenga il danno acuto da 5-FU con conseguente deplezione di tutte le linee emopoietiche, ma conferisca una più rapida capacità ricostitutiva da parte delle HSC, di fatto attenuando la tossicità acuta.
Oltre alla tossicità acuta, è ormai noto che gli agenti citotossici possano indurre anche danni a lungo termine della funzione midollare, rendendo le HSC “esauste” ed accelerando i fenomeni di aging. Pertanto, al fine di valutare l’efficacia di G1T28 nel prevenire l’aging delle HSC, gli Autori utilizzano un modello murino in cui gli animali vengono trattati con 4 cicli di 5-FU a distanza di 3 settimane uno dall’altro con o senza l’aggiunta di Trilaciclib ad ogni dose. L’utilizzo di G1T28 favorisce una più rapida risoluzione della citopenia, rispetto ai controlli; tuttavia, l’analisi dei midolli ossei non evidenzia differenza tra i due gruppi di trattamento, dimostrando come G1T28 non prevenga l’insorgenza di un fenotipo midollare esausto (ridotta frequenza di linfociti B ed aumento di HSC). Per valutare la funzionalità delle cellule midollari, viene effettuato un trapianto di midollo osseo in topi riceventi irradiati, utilizzando HSC provenienti o da topi donatori trattati con 5-FU o con 5-FU + G1T28. Le cellule trattate con Trilaciclib dimostrano una maggiore capacità di ricostituire tutte le linee cellulari dopo trapianto. Tale effetto viene mantenuto anche in trapianti in secondi riceventi, evidenziando come G1T28 sia in grado di preservare la funzione delle HSC nel tempo. Gli Autori inoltre valutano il contributo di pegfilgrastim nella ricostituzione cellulare post-trapianto: GM-CSF, però, riduce la capacità di ricostituire a lungo termine le linee cellulari ed annulla l’effetto benefico fornito da G1T28, probabilmente accelerando i fenomeni di esaurimento cellulare.
La novità di questo studio consiste nell’offrire un nuovo approccio al problema della tossicità indotta da farmaci citotossici: non più trasfusioni di emocomponenti per risolvere la citopenia, bensì un’azione preventiva bloccando la replicazione cellulare delle HSC e contrastando il meccanismo di azione dei farmaci antiblastici. Trilaciclib si è rivelato essere un farmaco ben tollerato nell’uomo, senza effetti collaterali di rilievo. Il suo utilizzo nei regimi di trattamento di tumori non CDK4- e CDK6-dipendenti può prevenire danni acuti e tardivi.
Post creato in collaborazione con dott. Matteo Doglio
