Meno immunosoppressione con la ciclofosfamide post-trapianto
Il gruppo di Baltimora riporta che l’utilizzo della ciclofosfamide post-trapianto (PT-Cy) come unica profilassi della GVHD acuta permette di ridurre la quantità e la durata della terapia immunosoppressiva dopo trapianto di midollo da donatore familiare HLA-identico e da donatore da registro
La quantità e la durata della profilassi/terapia immunosoppressiva è un fattore cruciale che condiziona l’outcome post-trapianto, in quanto è associata al rischio di infezioni, alla tossicità d’organo e alla ricaduta della malattia ematologica di base. Il regime standard di profilassi della GVHD si basa su inibitori della calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) e metotrexate, con l’aggiunta del siero antilinfocitario ATG nei trapianti da donatore da registro e in quelli familiari che ricevono cellule staminali da sangue periferico. Negli ultimi anni, la ciclofosfamide post-trapianto (PT-Cy) si è affermata come una profilassi efficace nel permettere l’attecchimento e prevenire la GVHD nel trapianto di midollo da donatore familiare aploidentico T-repleto, grazie al lavoro pioneristico dei ricercatori di Baltimora e di Boston. Gli stessi 2 gruppi hanno sperimentato questa innovazione nei trapianti HLA –identici familiari e da registro. Mentre nel contesto del trapianto aploidentico la PT-Cy viene associata al tacrolimus e al micofenolato, nel trapianto HLA-matched è stata utilizzata come unica profilassi della GVHD, dimostrando soddisfacenti risultati clinici nei pazienti che ricevevano condizionamenti mieloblativi. Il focus del presente studio è la terapia immunosoppressiva che è stato necessario aggiungere alla PT-Cy e in dettaglio: quanti pazienti hanno sviluppato GVHD , quali farmaci sono stati utilizzati per il suo trattamento , per quanto tempo, qual è la sopravvivenza libera da terapia immunosoppressiva di questi pazienti.
Sono stati studiati 339 pazienti, il 60% circa di essi era affetto da una leucemia mieloide acuta, il condizionamento è stato busulfano-ciclofosfamide in 247 pazienti (73%) e busulfano-fludarabina in 92 pazienti (27%). 199 pazienti (59%) hanno ricevuto cellule di un donatore familiare HLA identico (MRD) e 140 (41%) da un donatore da registro (MUD). Tutti i 339 pazienti sono stati reinfusi con cellule staminali midollari ed hanno ricevuto PT-Cy come unica profilassi della GVHD. La GVHD acuta di grado II- IV si è sviluppata nel 40% dei pazienti dopo un trapianto MRD e nel 55% dei pazienti dopo trapianto MUD, con forme severe (GVHD acuta III-IV) nel 12-19% a seconda del tipo di donatore. L’ incidenza di GVHD cronica è stata inferiore al 10% dopo trapianti MRD e un po’ superiore (fino al 21%) dopo trapianto MUD, specie dopo condizionamento busulfano-ciclofosfamide. Il dato saliente è che circa il 50% dei trapianti MRD e il 30% dei trapianti MUD non ha avuto necessità di aggiungere altra terapia immunosoppressiva , oltre alla profilassi con PT-Cy. Gli altri casi hanno aggiunto 1 o 2 farmaci (per lo più prednisone ed eventualmente inibitori della calcineurina) per una durata media di 4,5-5 mesi in tutti i gruppi. La probabilità di essere vivi e liberi dalla terapia immunosoppressiva a 3 anni dal trapianto è di circa il 50%, con range dal 48 al 56% , a seconda del tipo di donatore e del condizionamento utilizzato.
La PT-Cy può essere considerata la nuova piattaforma della profilassi della GVHD, valida non solo per il trapianto aploidentico, ma anche per il trapianto HLA-matched familiare e da registro? Alcune cautele e punti interrogativi rimangono, prima di archiviare le profilassi convenzionali. Innanzitutto, questo è uno studio retrospettivo, che include pazienti che hanno ricevuto soltanto cellule staminali midollari, per il 60% da donatore HLA-identico familiare. Secondo, mancano ancora studi di confronto con le profilassi convenzionali. Gli autori sostengono che il dato di OS a 3 anni libera da immunosoppressione del 50% riportata nel presente studio è simile a quanto riportato con ATG Fresenius e superiore a quanto pubblicato con ATG Thymoglobulin, tuttavia solo uno studio prospettico randomizzato di confronto tra PT-Cy e ATG potrà dare una risposta conclusiva. Terzo: l’incidenza cumulativa di ricaduta riportata nel Materiale supplementare variabile dal 19% al 62% a seconda del DRI (disease related index) e della definizione di remissione completa nelle leucemie acute ( diversa per i pazienti di Boston e per quelli di Baltimora) potrebbe lasciare spazio al sospetto che la PT-Cy possa non solo ridurre la GVHD ma anche la graft-versus-leukemia. Anche questo interrogativo può essere risolto solo dagli studi comparativi prima citati, di cui lo studio di Kanakri et al. fornisce una delle premesse scientifiche e indica l’urgenza clinica .
