Simili ma non uguali
Il miglioramento delle tecniche di analisi genomica per le regioni HLA può permettere una migliore identificazione dei potenziali donatori. Questo lavoro dimostra come inaspettatamente anche donatori familiari prima considerati fully matched possono presentare un certo grado di mismatch.
Il corretto match delle molecole HLA è uno dei più importanti fattori di rischio per l’insorgenza della GvHD. Statisticamente, all’interno di un contesto familiare, grazie al ridotto tasso di ricombinazione, la possibilità di trovare un donatore compatibile è intorno al 25%. Tuttavia, per la presenza di alcuni hot spots di ricombinazione localizzati all’interno dei locus MHC, è possibile trovare alcune differenze all’interno dei geni MHC anche in donatori parentali, nonostante un HLA-matching completo. Inoltre, possibili mismatch possono essere riscontrati all’interno dei loci MHC in regioni non codificanti per HLA.
Gli Autori utilizzano due coorti di pazienti sottoposti a TMO da donatore familiare per effettuare l’analisi dei loci MHC. Nella prima coorte sono stati analizzati Single Nucleotide Polimorphism (SNP) nella regione MHC di 261 pazienti. Nella seconda coorte sono inclusi 89 pazienti di cui è stata effettuata l’analisi della regione MHC mediante sequenziamento dell’intera regione genomica.
Nella prima coorte, 255 pazienti presentavano un HLA-match di 6/6 mentre i restanti 6 pazienti presentavano un HLA-match 5/6. L’analisi degli SNPs dei classici geni HLA conferma il mismatch già noto nei 6 pazienti 5/6, mentre identifica ulteriori 4 pazienti precedentemente considerati fully matched (6/6). L’estensione dell’analisi degli SNPs all’intera regione MHC permette di identificare un mismatch nella regione MHC in 5 dei 251 pazienti precedentemente identificati come identici per i geni MHC classici. In definitiva, l’analisi retrospettiva degli SNPs ha permesso di identificare a posteriori mismatch nel 3,5% dei pazienti (9/255), in precedenza ritenuti fully matched.
La seconda coorte di pazienti è composta da 89 individui, di cui 8 noti per avere un match 5/6. Il sequenziamento dell’intera regione MHC ha identificato due nuovi pazienti con variazioni all’interno dei geni MHC classici che in precedenza erano considerati identici (match 6/6). Inoltre, l’estensione dell’analisi all’intera regione MHC ha identificato due ulteriori pazienti con mismatch al di fuori dei classici geni HLA. Nel complesso, il sequenziamento della regione MHC ha permesso di identificare mismatch nel 4,9% dei pazienti (4/81), in precedenza ritenuti fully matched.
Infine, gli Autori analizzano retrospettivamente l’insorgenza di GvHD in relazione al numero di mismatch, identificando una correlazione significativa tra numero di mismatch e incidenza di GvHD acuta e cronica.
Questo studio evidenzia come anche all’interno di donatori selezionati in un contesto familiare possano essere identificati mismatch e come questo influisca sull’insorgenza di GvHD. L’applicazione di metodologie di ultima generazione per l’analisi delle regioni MHC può migliorare la selezione di potenziali donatori, riducendo il rischio di mismatch e conseguentemente il rischio di insorgenza di GvHD.
Koskela S. - Hidden genomic MHC disparity between HLA-matched sibling pairs in hematopoietic stem cell transplantation - Scientific Reports 2018
