Emopoiesi clonale, CAR-T e Leucemia acuta mieloide: un segnale di allarme?
L’uso delle CAR-T nel setting della 3° linea ha rivoluzionato il trattamento dei Linfomi B diffusi a grandi cellule (DLBCL) ricaduti/refrattari (R/R) con ottenimento di remissioni complete e durature nel 40% dei pazienti. L’insorgenza di neoplasie mieloidi è stata già descritta in alcuni casi di pazienti affetti da Leucemia acuta linfoblastica B (LLA-B) trattati con CAR-T. In questo case report viene per la prima volta descritto un caso di Leucemia acuta mieloide (LAM) insorta precocemente dall’infusione delle CAR-T, in una paziente affetta da DLBCL R/R.
A marzo 2021, una paziente di 69 anni , affetta da DLBCL evoluto da linfoma follicolare e pretrattato con tre linee di terapia (R-COMP, R-DAOX, Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche, Lenalidomide) era candidata ad un trattamento con CAR-T. Da segnalare, l’insorgenza di una pancitopenia dopo 5 cicli di Lenalidomide, persistente al momento della candidatura al trattamento con CAR-T, (Hb 11.2 g/dl, Plt 69.000/mmc, WBC 2380/mmc, N 60%), con la presenza di un midollo ipocellulato alla BOM, in assenza di segni di malattia.
Come terapia bridge alle CAR-T, veniva eseguito un ciclo di terapia secondo schema HAM, seguito dalla reinfusione delle cellule staminali periferiche autologhe. Per numerose riattivazioni del CMV, l’infusione delle CAR-T veniva posticipata e il trattamento bridge veniva potenziato con una irradiazione linfonodale totale per 5 giorni .
Ad agosto 2021, veniva ripetuta una BOM, con persistenza di ipocellularità, in assenza di sindrome mielodisplastica (MDS), senza eccesso di CD34+.
Previa chemioterapia linfodepletiva, venivano infuse le CAR-T, in assenza di CRS e/o ICANS, con ottenimento di RC alla PET/TC del 1° e del 3° mese ma con aggravamento della pancitopenia
(Hb 8 g/dl, Plt 6.000/mmc, WBC 450/mmc) e comparsa di necessità trasfusionale. A 2 mesi dall’infusione delle CAR-T veniva perciò ripetuta una BOM con il riscontro di 40-50% blasti mieloidi, in assenza di linfociti B normali e/o neoplastici. L’indagine citogenetica e lo studio NGS mostravano la presenza di un cariotipo complesso, con monosomia del 7, associato a mutazione di DNMT3A e RUNX1. Un’analisi retrospettiva mostrava lo stesso cariotipo complesso già sul sangue midollare, eseguito a marzo 2021 al momento della candidatura al trattamento con CAR-T con mutazione del gene DNMT3A ma non del gene RUNX1. La mutazione del gene DNMT3A era presente nel sangue periferico nel 2016 al momento della diagnosi di linfoma.
La paziente veniva avviata a terapia demetilante con 5-azacitidina con persistenza di malattia e pancitopenia dopo 4 cicli di terapia, in assenza di recidiva del noto DLBCL.
La patogenesi della LAM di questa paziente risulta di difficile interpretazione. La possibilità che l’insorgenza della LAM fosse stata causata dall’inserzione del transgene CAR all’interno delle cellule mieloidi è stata esclusa durante il processo di fabbricazione cellulare e anche durante l’espansione cellulare, visto che tramite citofluorimetria l’espressione del CAR è stata rilevata solo sui linfociti T e non sulle cellule mieloidi.
La chemio- e la radioterapia, nel processo di patogenesi delle LAM/MDS therapy-related (t-AML/MDS), agiscono come eventi stressogeni sull’emopoiesi, causando l’espansione di cloni mutati preesistenti, nel contesto più ampio dell’emopoiesi clonale.
In uno studio recente, l’emopoiesi clonale è stata riscontrata nel 48% dei pazienti trattati con CAR-T, senza però dimostrare un aumentato rischio di insorgenza di t-AML/MDS.
L’emopoiesi clonale della paziente non mostrava le mutazioni dei geni tipicamente coinvolti nell’emopoiesi clonale therapy-related (TP53 e PPM1D), bensì era guidata da DNMT3A, che era già presente nel 2016, al momento della diagnosi del linfoma. Invece, la mutazione di RUNX1 è stata riscontrata solo nel midollo a 2 mesi dall’infusione delle CAR-T, sottolineandone il ruolo driver nell’insorgenza della LAM, in associazione alla monosomia del 7.
Al termine, gli autori concludono che l’insorgenza della LAM potrebbe essere stata causata dall’immunosoppressione legata alla linfodeplezione pre-CAR-T, anche se non si può escludere un possibile effetto di tutte le precedenti terapie (chemioterapia, radioterapia, ASCT).
L’insorgenza di t-AML/MDS post-CAR-T sembra essere, per fortuna, ancora un evento molto raro. L’emopoiesi clonale e le alterazioni citogenetiche devono essere tuttavia ricercate nei pazienti con citopenie prima della linfocitoaferesi. In considerazione del rischio di insorgenza di t-AML/MDS, l’eventuale trattamento con altri farmaci, come per esempio gli anticorpi bispecifici, può essere considerato un’alternativa in questi pazienti.
