Tossicita’ ematologica post-CART: un nuovo mondo da esplorare

• Valutazione della tossicita’ ematologica. Questa si base su un grading eseguito prima della linfodeplezione (LD). Tale analisi viene eseguita utilizzando il modello di tossicita’ ematologica chiamato CAR-Hematotox (Rejeski et al. CAR-HEMATOTOX: a model for CAR T-cell-related hematologic toxicity in relapsed/refractory large B-cell lymphoma. Blood 2021). Questo studio ha analizzato 235 pazienti che hanno ricevuto axi-cel e tisa-cel per il trattamento di un linfoma diffuso a grandi cellule (DLBCL). Il fenotipo dominate del recupero dei neutrofili e’ stato un andamento bifasico con una prima fase di neutropenia legata alla linfodeplezione ed una seconda fase  indipendente dalla terapia mielosoppressiva spesso con insorgenza piu’ tardiva anche dopo le di missioni del paziente. Una neutropenia prolungata anche oltre i 21 giorni era riportata nel 64% dei pazienti. L’analisi della tossicita’ ematologica in questo gruppo di pazienti ha permesso di definire uno score sulla base di 5 parametri valutati prima dell’inizio della LD: numero delle piastrine dei neutrofili dell’emoglobina, valore della ferritina e della proteina C reattiva (PCR). Questo modello distingue pazienti a basso rischio (score 0-1) e pazienti ad alto rischio (score ≥2) di sviluppare una tossicita’ ematologica. L’hematotox e’ stato poi successivamente associato al rischio di sviluppare complicanze infettive nelle diverse patologie per le quali sono indicate le CAR T. A questa prima valutazione pre-LD viene associato un nuovo grading di tossicita’ ematologica post infusione dei linfociti ingegnerizzati: questo grading prende in considerazione non solo il numero dei neutrofili ma anche la durata della netropenia. Questo post-CAR T ICAHT grading distingue una tossicita’ ematologica precoce (<30 giorni) ed una tardiva (>30 giorni) suddivise in 4 gradi di severita’ (Tabella 1).
• Fattori di rischio. Numerosi sono i fattori di rischio che possono essere identificati e messi in rapporto alla presenza della tossicita’ ematologica post-CAR T: (1) malattia di base e lo stato della malattia al momento delle CAR T, (2) terapie precedenti, (3) eventuale infilrazione del midollo osseo, (4) stato infiammatorio (PCR, ferritina), (5) caratteristiche del prodotto cellulare:
• A questa prima fase segue la diagnostica della tossicita’ ematologica associata a CAR T che prevede un livello 1 di base ed un livello 2 con accertamenti di secondo livello qualora la citopenia risulti refrattaria al G-CSF e gli esami di 1 livello siano negativi o siano siano presenti fattori di alto rischio. Gli esami di 1 livello comprendono: (1) la valutazione dell’attivita’ midollare, 82) la presenza di tossicita’ midollare indotta da farmaci, (3) la presenza di carenze vitaminiche, (4) la presenza di infezioni, (5) la presenza di una sindroma da attivazione macrofagica/CRS. Il livello 2 prevede la valutazione di (1) infezioni virali (parvirus, HHV6, JCV, adenovirus, HSV, EBV), (2) patologia midollare.
• La terapia della citopenia post-CAR T si basa sull’uso del fattore di crescita G-CSF e dei TPO agonisti almeno nelle forme a basso rischio. Una adeguata profilassi antinfettiva deve allo stesso tempo essere presa in considerazione. Nelle forme piu’ severe ad alto rischio si puo’ valutare l’opportunita’ di un trapianto autologo (qualora disponibile il reacue delle cellule autologhe criopreservate) o allogenico.

Tabella 1.